他是第一位获得科学类诺贝尔奖的以色列人。在他身上，有着多项学术界受人敬仰的头衔：美国国家科学院外籍院士、美国国家医学院外籍院士、中国科学院外籍院士、以色列人文和自然科学院院士。他的人生经历颇为精彩，却始终保持对名利的淡然。
如果一切按部就班，他本应会成为一名临床医生。但出于对了解疾病的机制基础浓厚的兴趣，他将自己50多年的职业生涯奉献给了基础科研，专注于通过对泛素调节的蛋白质降解领域的深入研究，为人类攻克包括癌症在内的多项复杂疾病做出贡献。
他与中国渊源不浅，曾先后逾百次到访中国。如今虽已迈入古稀，但却依旧对科学研究充满热情，并携一项最新的肿瘤治疗突破性研究成果，选择开启第一次创业的人生新征程，以期通过商业化这项研究，藉此惠及数百万生命。
今天，我们将与您一起走近本期“圆阳大咖会客厅”的嘉宾，Aaron Ciechanover教授，带您深入了解这位集幽默与淡然于一身的智者的精彩过往，与即将迎接的全新篇章。
- 以色列生物学家、化学家、2004年诺贝尔化学奖得主
- 美国国家科学院外籍院士、中国科学院外籍院士
- 圆阳投资名誉主席
1 蛋白质会致癌？
Q：Aaron Ciechanover教授，很高兴您今天能抽出时间接受圆阳的采访。我们都知道，诺贝尔奖是每一位科研者的最高荣誉殿堂，作为今天话题的开始部分，能否请您为我们深入浅出地介绍一下帮助您赢得诺贝尔奖的开创性研究项目？
我的科研生涯的起点可以追溯到以色列理工学院。当时，我刚从希伯来大学毕业进入以色列理工学院医学院，师从Avram Hershko教授。就我个人而言，相比于成为一名临床医生，我对通过科学研究以更好地了解疾病的机制基础更感兴趣。那时，Avram Hershko教授还是一名年轻的教师，专注于研究体内蛋白质是如何降解的。
事实上，蛋白质就好比是构成人们身体运作的微型机器。一个人的肌肉运动、视觉感官、大脑翻译、消化系统等，都是由蛋白质构成的。然而蛋白质却又是敏感的“生物”。一方面，他们非常聪明，但另一方面，他们非常敏感。通过研究，我们知道它们对突变敏感、对辐射敏感、对氧化敏感、对空气中的氧气敏感、并且它们对热很敏感。煮鸡蛋就是最好的例子。鸡蛋也是由蛋白质构成的，我们可以轻松用沸水煮熟它，但世界上没有一个人可以将煮熟的鸡蛋原样变回生鸡蛋，这是因为热量会导致蛋白质发生不可逆的变化。
人类生活在一个相当炎热的环境中。我们的正常体温是37摄氏度，对人体而言体温是恒定的，但这一温度对于蛋白质来说非常高。蛋白质对外界不同环境刺激敏感的原因有很多，这也因此导致了蛋白质被摧毁并失去它们应有的功能。一旦它们失去功能，它们就毫无用处，而且不仅没用，有时更会对人体造成伤害。因此，我们需要对失去功能的蛋白质进行降解，并用新的蛋白质来替换它们。蛋白质降解系统正是我在以色列理工学院读研时的研究方向，在医学院和Avram Hershko 教授一起，多年后在这一领域的研究突破为我们带来了一些重要的荣誉，包括 2004 年的诺贝尔化学奖。
让我们回到前面提到的有害的蛋白质，这里我可以举一些例子为什么无用的、突变的、受热改变的、被氧化的蛋白质是有害的。以癌症为例，在许多情况下，癌症是由致癌基因引起的。这些构成致癌基因的蛋白质曾经是正常的，但后来发生了突变。它们不再为我们服务，而是相反正在造成损害并最终致癌。同样，以阿尔茨海默症或帕金森氏症等神经退行性疾病为例，人们在大脑中会积累聚集的蛋白质，它们看起来像坚硬的鸡蛋一样，会造成神经损害，从而使我们健忘，让我们不知道身在何处，忘记自己叫什么名字，该如何回家。不得不说，阿尔茨海默症是一种非常复杂和让人感到悲伤的疾病……事实上，癌症和神经退行性疾病都是由于失去功能的蛋白质所造成的。这些蛋白质本应被去除，但我们的人体系统却未能删除它们，从而最终导致疾病的出现。当前，虽然许多制药公司已经开发出药物来对抗这些疾病，但距离真正治愈这些疾病，未来还有很长的路要走。因此，出于对身体如何摆脱有害蛋白质的好奇，我毕生会深入研究人类疾病与其之间的关联，并试图找出与这些“未经降解蛋白质”作斗争的方法。
2 科研是一场马拉松
Q：我相信您在赢得诺贝尔奖的一路上肯定遇到了不少障碍与挑战，您能否与我们分享您在您的学术研究与探索过程中学到的一些经验教训？
挫折永远是科学的一部分。大多数研究性实验都会面临失败，但这就是挑战。我会尽量避免使用失败这个词，而更倾向于用“经验教训”一词。因此，对于研究者而言，需要时常回归到黑板，用粉笔记录下来那些可以汲取的挫折教训：什么是当前正在努力解决的问题？是整个想法或方向错了吗？是因为试剂问题导致实验失败，还是整个实验系统的设计链路就有问题？或者也许是选用的动物模型不正确，必须转向另一个模型？等等诸如此类的反思，可以帮助你详细解析挫折背后所取得的“收获”，帮助你重复实验结果，并最终引领研究走向成功。
但在这一过程中，你必须得坚持。一项成功的突破性研究需要付出很多时间，并且需要很大的耐心。科研是一场马拉松，一场几年甚至是几十年的马拉松。以我个人的经历为例，我从18岁学习医学正式开启科研之路，到今天我已经74岁了，扣除其中3年以军医身份的服兵役期，整整53年的科研生涯，期间无论是付出或收获，至今我仍对科学研究充满热情。每一天对我而言都是崭新的一天去解开新的未解之谜，并且从不言败。
3 首次创业背后的动力
Q：我们早先在中国分享了您当前正主导的一项可应用于癌症治疗的研究项目取得重大突破的消息。一直以来，您的工作直接或间接为升级医学诊疗路径带来许多突破性的研究成果。今天，您本人正在从科学研究转向开发一项可以最终使患者获益的商业化产品，您能否与我们分享一下这一项目的意义吗？
我不想深入到复杂的技术细节，简单地说我们在降解蛋白质中发现的系统功能之一是帮助细胞应对压力。应对压力意味着什么？事实上细胞会遭受许多压力，例如热应激。有时，我们会发烧，通常情况下，这就是我们所面对的热应激。在应激情况下，细胞不得不“进食”以进行应对。当一个人正在经历外伤、慢性感染、或者肿瘤时，细胞会从体内吃掉大量的营养成分。
我们发现的泛素系统的一大功能，是其可为细胞提供基本组建模块，以帮助构成自身必须的蛋白质。因此，该系统会降解细胞中应被去除的蛋白质并获取组建模块（即氨基酸），并为细胞提供合成所需的新的必需蛋白质。
有意思的是，你会发现身体总是在努力帮助我们优先响应紧急问题。例如，假设我们受伤了并且正在失血，身体会立即收缩通往腿部的血管系统，并保持通往大脑的血管系统开放。为什么会这样？因为大脑要敏感得多，我们需要优先确保大脑的功能运作。虽然听起来一点也不好玩，但事实是没有腿我们或许也可以活下来。但是如果大脑被击中那就是大麻烦了。所以身体总是偏向于更重要的那个，它总是首先处理紧急需求。我们研究发现的泛素系统也具有一样的优先原理。该系统会降解身体可能不再需要或目前不是必需的蛋白质，以便为其它蛋白质提供构建模块。所以我们发现了这个“压力传感器”，就像一个开关一样，我们可以打开或关闭它。如果我们设法关闭它，癌细胞就会死亡，因为它们无法再获取食物。那么为什么它只影响癌细胞而不影响正常细胞呢？好吧，最终它也会影响正常细胞，但正常细胞不是癌细胞。癌细胞吃得很多，它们分裂得很快。所以他们的需求更加迫切。而正常细胞拥有少量的养分即可生存。
事实上，在正常细胞的需要和癌细胞的需要之间有一个窗口，而我们需要利用的正是这个窗口，并对它进行关闭，但并非完全关闭，我们要留下一个缝隙，这个缝隙对于癌细胞来说不够好，但是对于健康细胞来说已经足够了，所以这就是我们正在做的。我们已经能够在动物实验身上通过此模式杀死癌症。我们要做的下一步测试是人体试验。治愈人类患者永远是最终目的。顺便说一下，我们的实验室目前正在此基础上开发一种全新抗癌药物，这一项目研发过程得到了圆阳的大力支持，我们与圆阳正在成立一家公司，公司的主要目标是对癌症患者进行临床试验，不管我们的研究发现是否能最终成药，我们必须得试一试。这种潜在候选药物的美妙之处在于它不是传统药物，没有副作用，完全没有化学成分。实际上，它是我们饮食的一部分，但我们给予它高剂量。所以这不是化疗，也不是放疗，也不是手术。它非常温和，这完全是另外一回事。这是肿瘤学界以前不知道的事情，它的工作机制完全不同。
Q：这一项目预期将在什么时候开始临床试验？
在开始临床实验之前，我想我们需要先在动物身上做一些临床前毒理学研究实验。我们正在按照FDA的指导方针，首先让项目通过非常严格的动物安全和毒性测试。近段时间，我们为这一项目成立的一家全新公司，相关手续即将完成。我相信我们会在一年左右看到项目的第一例人体临床实验。
Q：并且这将是您第一次真正创建一家商业化公司…
是的，这将是我人生的第一次。对于这一项目的前景，我感到十分兴奋，尤其是因为作为发现者，我知道整个系统究竟意味着什么。如果你在25年前跟我说我们创建一家商业化公司吧，我会告诉你我丝毫不感兴趣。但是今天，当你意识到这一自己正在研究的潜在的候选药物，将有可能挽救数百万生命并具有巨大价值的临床医学前景的时候，作为一名医学研究者，这着实令人无比兴奋。
未完待续，更多精彩对话，敬请期待…