《科学》重磅:提升VEGF水平可促进健康长寿 | 圆阳海外专家最新研究突破发表

01、不想老,是人类永恒的愿望

衰老,是机体随年龄增长而发生的一系列生理机能下降的过程。在当代,衰老不仅仅是个人面对的健康问题,更是社会和谐稳定需要关注的重要领域。我们为什么会衰老?衰老是如何发生的?我们能够延缓并最终战胜衰老吗?这些问题已逐渐成为全社会关心的话题。

事实上,衰老的进程是缓慢的,主要表现有肌肉萎缩、骨质酥松、肝功能下降、血氧代谢异常、供养不足、脂肪代谢紊乱,炎症和肿瘤的多发等。诱发和促进衰老因素有很多,包括遗传因素、环境因素、肝肾功能下降、代谢紊乱,以及心血管功能不足等等。

人们不禁都会问,有什么方法能让人返老还童,恢复青春呢?

在众多关于衰老诱因的假说中,心血管功能退化这一因素现如今愈发引人重视。一方面,心血管疾病是目前社会负担最重的疾病,常年占据全球死因第一名;另一方面,年龄的增长是心血管疾病最为重要的风险因子之一。心血管功能的稳定直接决定了机体供氧、消化代谢、代谢、神经记忆等多重器官功能的平衡。但是,在对衰老的研究中,这项假设一直未能得到实验证实。

在健康的机体中,大血管及毛细血管所编织的“主循环-微循环”网络是维系生理机能的重要保障。这里就不得不提到血管内皮生长因子(VEGF),它是一种缺氧诱导性的蛋白因子,能促进毛细血管的生成,维持微循环的稳定。但是,在衰老的个体中,微循环网络逐渐萎缩,而VEGF水平和功能的下降无法维持毛细血管的生成和稳定,其中原因尚未探明。

在一项最新发表在国际顶级学术期刊《科学》杂志上的研究长文中(下图1),由圆阳资助的以色列科学家Eli Keshet教授团队经过多年的潜心研究,发现VEGF的失调是促发衰老的重要因素之一,并可能是诱发衰老的起始环节。而调节VEGF的水平,则能对抗多种衰老相关的机体功能下降,从而延缓衰老,延长寿命。

Eli Keshet 教授团队的文章以长文形式发表在最新一期《科学》杂志上Reference: Science 30 Jul 2021: Vol. 373, Issue 6554,eabc8479.

Eli Keshet教授是血管功能研究领域中享誉世界的科学家,他的研究聚焦关注VEGF功能、血管生成、微循环网络平衡与多种疾病的关系。

02、研究发现,提升VEGF水平能显著延长小鼠寿命

在这项最新发表的突破性研究中,团队利用腺相关病毒(AAV)作为载体,在小鼠模型体内稳定表达接近生理水平的VEGF因子,从而研究其在衰老进程中的功能。AAV和慢病毒载体(Lentivirus)一样,是已被FDA批准的可应用于临床基因治疗的病毒载体,能够在人体及模式动物体内稳定且安全的实现基因治疗目的,为本项研究未来的临床转化奠定基础。

研究首先通过大量的小鼠对照试验表明,在体内表达生理水平VEGF的小鼠(红色)相较于对照组普通小鼠(蓝色)寿命显著增加。普通小鼠寿命在24月左右,而过表达VEGF的小鼠寿命延长至30月龄以后。这提示在 VEGF 小鼠中,衰老相关的疾病明显减少,也就是说 VEGF 小鼠的健康寿命有所增加,数据表明雄性小鼠寿命延长 48%,雌性小鼠寿命延长 39%延长。

随后,研究团队对小鼠衰老体征进行了分析。衰老通常伴随着内脏脂肪沉积增加和皮下脂肪减少,这两个过程都是不利于健康的。但在MRI下可以发现,2岁VEGF小鼠的内脏脂肪明显更少,皮肤切片也显示VEGF小鼠皮下脂肪细胞层数更多,说明皮下脂肪得到了保护。

如上所述,以骨质酥松和脊柱弯曲为主要特征的骨强度改变,是另一个衰老相关的生理失衡。本研究中,在对生命末期的24月龄衰老小鼠的骨分析显示,VEGF的补充能够显著增强骨密度(图2),并改善年龄增长引发的脊柱弯曲(图3)。

最后,研究还统计了小鼠年龄相关的自发肿瘤发病情况。从图3中可以看出,过表达VEGF的小鼠(红色)相对于普通小鼠(蓝色),自发肿瘤的发病率显著降低(表现为无瘤小鼠数量多)。也就是说,与年龄相当的对照组小鼠相比,VEGF小鼠更少出现肿瘤病变。

图4
图3
图2

03、结语

该项研究除了揭示VEGF在延缓衰老和延长寿命中的重要作用,还对其在衰老进程中的功能下降进行了机制分析。研究表明,微血管稳态的破坏是多器官衰老的关键驱动力,而利用 VEGF 的辅助则可以恢复衰老血管的稳态,在衰老过程中确保适当的血管稳态,可通过减轻主要的年龄相关疾病(如年龄相关体重增加、肝脏脂肪变性、炎症和肿瘤负担增加等)而为机体提供全面的保护。因此,提升 VEGF 水平可以作为保持健康长寿的一种新策略。更重要的是,研究表明了AAV-VEGF作为一种功能补充形式,能够延缓衰老和延长有效寿命的功效,不但具有重要的临床转化意义,更具有无限的社会服务价值。

值得一提的是,同期刊发了相应的观点文章Vascular rejuvenation is geroprotective,对该工作模型进行了高度评价,并提出从长远来看维持血管的生理功能可能是实现人类寿命最大化和健康寿命最优化的、最有前途的策略之一。而这可以通过预防或治疗手段来实现。同样,健康的生活方式例如规律锻炼身体等在预防血管衰老方面的作用也值得深入分析。